子宮內膜癌是婦科三大惡性腫瘤之一，約占女性惡性腫瘤的 7%，占女性生殖系統惡性腫瘤的 20%～30%。在歐美國家是一種發病率高的婦科惡性腫瘤，在我國也呈逐年增多的現象。隨著分子生物學檢測的迅速發展，發現子宮內膜癌的發生發展與原癌基因、抑癌基因的基因突變有密切關系。腫瘤分子機制研究可以為子宮內膜癌的臨床診斷、精準分型、靶向治療或免疫治療提供新思路。

癌癥的發生源于 DNA 變異這一觀點已被熟知，Nature、Cell 等高水平雜志報道過很多關于子宮內膜癌原發和轉移突變圖譜，那么正常子宮內膜是否也有突變，突變情況又如何呢？文獻 1 是 2020.4.22 發表于《Nature》的文章初次揭開正常人類子宮內膜上皮細胞突變圖譜的神秘面紗。

該研究人員通過激光捕獲顯微鏡從 28 個婦女分離了 292 份子宮內膜樣本進行全基因組重測序，平均測序深度 28×，與對照組織樣本相比分析所取樣本的體細胞突變情況。左圖是正常內膜腺體的取樣部位及顯微鏡觀察結果，顯微鏡下的細胞形態正常，如下右圖測序數據分析卻發現存在著大量驅動基因突變，年齡較小的攜帶者是 24 歲。研究人員認為雖然大多數子宮內膜癌的發生年齡較晚，但基因變異可能在生命早期就開始出現。

腫瘤驅動基因和系統進化分析（如下圖），PIK3CA 是所有樣本中常見的體細胞突變基因，其他體細胞突變基因還包括在編碼生長因子受體（ERBB2，ERBB3 和 FGFR2)，信號轉導通路的組成部分（HRAS、KRAS、BRAF、PIK3CA、PIK3R1、ARHGAP35、RRAS2、NF1、PPP2R1A 和 PTEN)，類固醇有關途徑（ZFHX3、FOXA2 和 ARHGAP35)、參與染色質功能的蛋白（KMT2D 和 ARID5B) 和蛋白介導的降解途徑（FBXW7)。

研究人員對 98 例腫瘤活組織樣本包括復雜的非典型的增生組織、原發瘤組織和配對的腹腔骨盆轉移瘤進行全外顯子測序，從而研究出子宮內膜癌的進化基因譜圖。對癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的數據重新分析發現了發現轉移瘤和原發瘤兩者間的差異，以及鑒別原發性腫瘤中反復發生的突變。研究結果發現在原發和轉移瘤中的組織樣本中都可以檢測到驅動基因突變，但 ARID1A 突變除外。腫瘤進化分析發現轉移樣本在進化分支上呈現明顯聚集，而且主要來自一個原發中不存在的共同祖先亞克隆。這些數據表明在原發腫瘤中存在異質性，而在轉移瘤中有相對同質性特點。

非典型增生、原發性和轉移性子宮內膜癌的體細胞變異情況。自上而下分別為每個腫瘤活檢樣本檢測到的外顯子突變、SCNAs 數目、PTEN、TP53、1q 擴增狀態、組織亞型、TCGA 注釋和組織類型。

子宮內膜癌主要分為三個亞型：子宮內膜樣癌、漿液性癌和透明細胞癌。每個亞型由一些不同的遺傳改變引起，并具有不同的預后。研究人員使用全外顯子組測序（WES) 分析 13 例原發漿液性子宮內膜腫瘤中約 22000 個蛋白編碼基因的體細胞突變。隨后對在多個腫瘤中發生突變的 18 個基因和 / 或從另外 40 個漿液性腫瘤中形成豐富功能分組的基因進行了重新測序發現 CHD4 的體細胞突變頻率（17%)，EP300(8%)、ARID1A(6%)、TSPYL2(6%)、FBXW7(29%)、SPOP(8%)、MAP3K4(6%) 和 ABCC9 (6%)。

26 個漿液性和 8 個透明細胞子宮內膜腫瘤中泛素連接酶復合基因和染色質重塑基因中非同義體細胞突變的情況，26 個漿液性腫瘤中 TP53，PPP2R1A 和 PIK3CA 的突變情況。黃色條表示非同義的體細胞突變。

三篇文獻均是大隊列樣本揭示的體細胞突變圖譜，隨著分子生物學的發展，許多新的與子宮內膜癌相關的基因突變和信號通路異常被發現，基因檢測手段對于子宮內膜癌的診斷、分型及治療都具有十分重要的意義，在手術治療、放療與化療治療手段的基礎上配合使用針對基因突變、信號通路異常的靶向藥物將可能成為子宮內膜癌治療的方案。靶向基因測序因其針對性強、測序深度高、性價比高的特點而得到廣泛應用。根據科研和臨床應用的不同需求，可選擇全基因組測序、全外顯子組測序、目標基因靶向測序服務。